A los tres meses de vida las diferencias ya eran visibles en la ecografía. En niñas expuestas al paracetamol durante el embarazo, un equipo de investigadores daneses observó ovarios y útero más pequeños, menos folículos ováricos y cambios en algunas hormonas reproductivas. Y la señal no se limitó a los primeros meses: resultados en la misma dirección también aparecieron en una segunda cohorte de niñas seguidas hasta la adolescencia.
El estudio, publicado en la revista científica Reproducción humana abiertaprocede del Hospital Universitario de Copenhague – Rigshospitalet y llama la atención sobre un aspecto hasta ahora mucho menos estudiado de la exposición prenatal al paracetamol: el desarrollo del sistema reproductor femenino. Antes de la publicación definitiva, la obra también había sido lanzada como preimpresión.
Las diferencias aparecen a los tres meses
El trabajo principal es el Estudio Analgésico de Copenhague, COPANA, una cohorte prospectiva realizada en Dinamarca entre 2020 y 2022. Los investigadores inscribieron a 685 mujeres en el primer trimestre del embarazo y posteriormente examinaron a 302 hijas, de alrededor de tres meses de edad en promedio.
Es una ventana particular. En los primeros meses después del nacimiento el eje hormonal reproductivo se reactiva temporalmente en el llamado minipubertad: los ovarios, el útero y las hormonas se vuelven así visibles en un momento en el que atraviesan una fase intensa de desarrollo. Ya se habían recopilado datos detallados sobre la morfología ovárica y uterina y las hormonas reproductivas de las 302 niñas de la cohorte COPANA.
Durante el embarazo, las madres informaron cualquier ingesta de paracetamol cada dos semanas. Para 299 mujeres, los investigadores también obtuvieron muestras de orina del primer trimestre, que utilizaron para medir directamente la presencia del fármaco.
Luego, las niñas se dividieron según el tiempo de exposición. Entre las expuestas antes de la semana 17 de embarazo, el volumen ovárico era en promedio 0,11 centímetros cúbicos menor y el volumen uterino 0,16 centímetros cúbicos menor que en las niñas no expuestas. La exposición a partir de la semana 17 en adelante se asoció con aproximadamente un folículo ovárico menos.
Los folículos son las estructuras del ovario que contienen óvulos inmaduros. Y este detalle es de particular interés para los investigadores porque estudios experimentales realizados anteriormente en animales ya habían indicado la posibilidad de que la exposición fetal al paracetamol interfiriera en la formación de folículos primordiales. Por lo tanto, el nuevo trabajo busca por primera vez señales similares directamente en humanos.
Paracetamol medido en orina y la señal sobre las hormonas.
El resultado no surgió sólo de los cuestionarios cumplimentados por las madres. Las concentraciones más altas de paracetamol medidas en la orina durante el primer trimestre también se asociaron con un tamaño más pequeño de los ovarios, el útero y el tejido mamario, todos tejidos sensibles a las hormonas sexuales.
En un subgrupo más pequeño de niñas expuestas exclusivamente en la primera parte del embarazo, los investigadores también observaron niveles más bajos de la hormona antimülleriana, AMH, producida por los folículos ováricos y utilizada como uno de los marcadores de la actividad ovárica.
Son diferentes piezas de una misma fotografía: tamaño de órgano, número de folículos, hormonas. En conjunto, llevaron a los autores a plantear la hipótesis de que la exposición fetal al paracetamol puede estar asociada con cambios en el desarrollo de los ovarios y los tejidos reproductivos femeninos.
La misma señal reaparece hasta la adolescencia.
Luego, el grupo danés buscó la confirmación en una población diferente: 1.210 niñas pertenecientes a una segunda cohorte de Copenhague, seguidas desde la infancia hasta la adolescencia.
También en este caso, las hijas de mujeres que informaron haber tomado paracetamol durante el embarazo mostraron diferencias en el tamaño de sus órganos reproductivos. El volumen uterino fue menor durante la pubertad y el volumen ovárico en la adolescencia.
Probablemente sea el paso más interesante del estudio, porque mueve la señal más allá de la fotografía tomada a los tres meses. Las dos cohortes son diferentes y la exposición también se reconstruyó de manera diferente, pero la asociación reaparece en edades posteriores.
Sin embargo, desde aquí hasta la fertilidad adulta, todavía hay una parte de la vida que el estudio no siguió. Los investigadores no midieron los embarazos, la capacidad de concebir ni la edad en la menopausia: . Es el pasaje que deberán afrontar los próximos seguimientos.
Un fármaco utilizado durante décadas, ahora bajo una lente diferente
El paracetamol sigue siendo uno de los analgésicos y antipiréticos más utilizados durante el embarazo. Precisamente por esta razón, un posible efecto sobre el desarrollo reproductivo merece atención incluso cuando las diferencias observadas son pequeñas.
El estudio es observacional, por lo que puede identificar asociaciones sin establecer por sí solo que el fármaco las provocó. De hecho, la fiebre, el dolor, las infecciones y otros motivos que llevaron a las mujeres a tomar paracetamol pueden entrar en la ecuación. Los autores intentaron tener en cuenta varios factores y reforzaron el análisis combinando mediciones de orina con cuestionarios, pero serán necesarios otros estudios y, sobre todo, un seguimiento más prolongado.
Mientras tanto, las indicaciones sobre el uso del medicamento siguen siendo las que ya están vigentes. La AIFA y la Agencia Europea de Medicamentos indican que el paracetamol se puede utilizar durante el embarazo cuando sea clínicamente necesario, recomendando la dosis efectiva más baja durante el menor tiempo necesario.
Sin embargo, el nuevo estudio añade una pieza que hasta ahora faltaba: . Y esas diferencias, al menos en las dos cohortes danesas, son lo suficientemente consistentes como para que valga la pena seguirlas a medida que las niñas se convierten en mujeres.
