Aproximadamente una de cada 7.000 personas porta una variante muy rara en su ADN que parece cambiar significativamente la forma en que el cuerpo gestiona la energía. Entre más de un millón de personas analizadas, los portadores de algunas variantes del gen FNIP1 tenían en promedio menos grasa corporal y visceral, menos grasa hepática, menor nivel de azúcar en sangre y un mayor porcentaje de masa magra. Y, sobre todo, mostraron posibilidades significativamente menores de desarrollar una serie de enfermedades cardiometabólicas.
El descubrimiento proviene de un estudio publicado en Naturalezabasado en la secuenciación del exoma de 1.032.116 personas de 11 cohortes en América, Europa y Asia. Se necesita una gran cantidad de datos precisamente porque las variantes interesantes son tan raras que, en un estudio de tamaño normal, habrían pasado casi desapercibidas.
Una variante muy rara, con efectos bastante visibles.
Los investigadores partieron de la relación entre los triglicéridos y el colesterol HDL, un indicador vinculado a la resistencia a la insulina y al riesgo de diabetes tipo 2 y enfermedades cardiovasculares. Al analizar las variantes genéticas asociadas a este parámetro identificaron 59 genes, pero uno destacó más que los demás: FNIP1.
En la muestra surgieron 86 variantes diferentes ultrararas capaces de provocar una pérdida de función del gen. En general, aparecieron en aproximadamente una de cada 7.000 personas. FNIP1 produce una proteína implicada en los sistemas celulares que regulan el consumo de energía y la actividad de las mitocondrias, las estructuras que permiten a las células obtener energía de los nutrientes.
Las personas con una sola copia alterada del gen tenían un perfil bastante peculiar: menor IMC y porcentaje de grasa corporal, una distribución de grasa más favorable, menos grasa hepática, niveles más bajos de hemoglobina glucosilada y un mayor porcentaje de masa magra. También tenían valores más bajos de algunos lípidos aterogénicos en sangre.
Aquí, sin embargo, es mejor resistir la tentación del “gen muscular”. La masa magra incluye todo lo que hay en el cuerpo que no es grasa y el estudio informa un mayor porcentaje de masa magra. Escribir que estas personas son genéticamente más musculosas sería un salto más que los datos así formulados no exigen. DNA ya hace bastante sin ni siquiera inscribirlo en el gimnasio.
Ese 60% menos no se debe a una sola enfermedad
Probablemente el resultado más interesante provenga de los diagnósticos. En un análisis que incluyó 227.636 casos y 265.114 controles, los portadores de variantes de FNIP1 tenían aproximadamente un 61 % menos de probabilidades de un resultado cardiometabólico compuesto. Dentro de este grupo los autores agruparon la enfermedad coronaria, la diabetes tipo 2, la enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD) y la cirrosis.
La aclaración importa. Ese 60% más o menos. Es la asociación que se observa cuando se toman esas condiciones en conjunto, con un odds ratio de 0,39 y un intervalo de confianza del 95% de 0,22 a 0,69.
Y nos quedamos en el campo de las asociaciones genéticas: estas personas nacieron con esas variantes y los investigadores compararon sus características metabólicas y diagnósticos con los del resto de participantes. El trabajo nos permite identificar una pista biológica muy sólida; no demuestra que desactivar artificialmente FNIP1 en una persona produciría automáticamente los mismos resultados.
Qué le hace FNIP1 al metabolismo
FNIP1 interactúa con otra proteína llamada foliculina y participa en una especie de sistema de regulación de la actividad metabólica celular. Cuando se reduce su función, los datos del estudio sugieren una mayor activación de procesos que promueven el consumo de energía y el uso de grasas.
Para probar el mecanismo, los investigadores redujeron la actividad de FNIP1 en células de hígado humano cultivadas en el laboratorio. Se han incrementado las señales genéticas implicadas en la degradación de lípidos y en la actividad de los lisosomas, estructuras celulares que también participan en el reciclaje de materiales.
Luego, los autores llevaron a cabo experimentos en ratones que intervinieron en la misma vía metabólica: algunos tratamientos redujeron la acumulación de grasa y mejoraron la sensibilidad a la insulina. Estos son datos preclínicos que respaldan el mecanismo y no dicen que la misma intervención sea efectiva o segura en personas. Fin de los ratones, que ya han tenido su turno.
Hay un largo camino desde una variante natural hasta un fármaco
Lo interesante, desde el punto de vista médico, reside precisamente en la rareza de estas personas. Las variantes genéticas que reducen naturalmente la función de una proteína pueden mostrar a los investigadores qué le sucede al organismo cuando esa vía biológica permanece parcialmente “rechazada” durante toda la vida. De ahí nació la idea de utilizar FNIP1 como posible objetivo de nuevos fármacos contra enfermedades cardiometabólicas.
El problema es comprender cuánto se puede hacer sin tocar funciones necesarias en otros lugares.
Las personas en el estudio tenían sólo una copia alterada del gen. Sin embargo, la pérdida de función de ambas copias de FNIP1 se ha asociado en pacientes muy raros con una forma de inmunodeficiencia también acompañada de miocardiopatía hipertrófica. Ésta es una de las razones por las que los autores plantean la hipótesis de que cualquier tratamiento futuro deberá actuar de forma selectiva, por ejemplo sobre las células del hígado, evitando la inhibición generalizada del gen.
Por el momento, sin embargo, . El estudio identificó un objetivo biológico prometedor y demostró que algunas personas viven naturalmente con su actividad reducida acompañada de características metabólicas favorables. Transformar esta excepción genética en un tratamiento que puedan utilizar millones de personas requerirá primero comprender cuánto se puede reducir FNIP1, en qué tejidos y con qué consecuencias.
Para aproximadamente una de cada 7.000 personas, esa regulación particular del metabolismo está escrita en el ADN desde el nacimiento. Para todos los demás, el atajo genético hacia la grasa abdominal puede esperar.
